Ursache rheumatischer Erkrankungen ist die körpereigene Abwehr: das Immunsystem ist fehlgeleitet und greift den gesunden Körper selbst an. Die Folge sind schmerzhafte Entzündungen an Knochen, Gelenken und Organen. Untersuchungen des Deutschen Rheuma-Forschungszentrums Berlin (DRFZ) belegen, dass sich Rheuma dabei auf das 'immunologische Gedächtnis' beruft. Zwei aktuelle Veröffentlichungen des DRFZ in der Fachzeitschrift Immunity zeigen, dass der Vorgang der Entzündung in Wellen verläuft. Zudem ziehen sich 'Gedächtniszellen' nach einem Immunangriff zur Ruhe ins Knochenmark zurück. Diese neuen Erkenntnisse bringen die Zellbiologen des DRFZ ihrem Ziel näher, eines Tages die 'krankmachenden Erinnerungen' des Körpers auszulöschen und Rheuma heilbar zu machen.
Eine wichtige Rolle bei der körpereigenen Abwehr spielen bestimmte weiße Blutkörperchen, die sogenannten T-Helfer-Zellen (TH-Zellen). Sie reagieren auf Eindringlinge im Körper - etwa Bakterien oder Viren - indem sie eine stufenweise sich verstärkende Antwort des Immunsystems hervorrufen. Bei Rheuma erkennen die TH-Zellen körpereigenes Gewebe als fremd und veranlassen als TH1-Zellen eine Entzündung. Diese produzieren ein bestimmtes Eiweiß, das sogenannte T-bet. T-bet wiederum steuert maßgeblich die entzündlichen Vorgänge. DRFZ-Doktorandin Edda Schulz konnte jetzt zeigen, dass die Aktivierung von T-bet in zwei Wellen erfolgt. Erst die zweite Welle stößt - vermittelt durch den Botenstoff Interleukin-12 - die eigentliche zerstörerische Entzündung der Gelenke an.
Um die zugrunde liegenden komplizierten Regelkreise in der Zelle zu entschlüsseln, kombinierten die Forscher Experimente und mathematische Modellierungen. Dies gelang in Kooperation mit dem Biophysiker Professor Dr. rer. nat. Thomas Höfer am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs "Theoretische Biologie" der Humboldt Universität. "Je genauer wir die Arbeitsweise der T-Helferzellen kennen, umso näher kommen wir dem von uns verfolgten Ansatz für neue Therapien: die gezielte Ausschaltung dieser Zellen", sagt Professor Dr. rer. nat. Andreas Radbruch, Direktor des DRFZ.
Die rheumatische Entzündung verläuft schubförmig: Nach einer Ruhephase kommt es erneut zu Beschwerden, oft an verschiedenen Gelenken. Auslösend wirken sogenannte Gedächtnis-T-Lymphozyten. Denn sie speichern die Erinnerung an frühere Angriffe. Die Immunantwort lässt sich auf diese Weise jederzeit wieder abrufen - und das sogar bis zu 100-mal stärker. Ohne Medikamente flamme die rheumatische Entzündung deshalb immer wieder auf. "Derzeitige Therapien basieren ausschließlich auf der Unterdrückung der entzündlichen Symptome", sagt Zellbiologe Radbruch.
Bislang nahmen Forscher an, dass die Gedächtniszellen dauerhaft im Blut kreisen. Eine neue DRFZ-Studie von Dr. med. Koji Tokoyoda, belegt jedoch, dass sie einen 'festen Wohnsitz' haben: Wenige Wochen nach ihrer Bildung ziehen sich 80 Prozent ins Knochenmark zurück. Der Wissenschaftler am DRFZ konnte jetzt zeigen, dass die Zellen dort fest an Bindegewebszellen gebunden sind. Ihr Stoffwechsel ist verlangsamt. Ein erneuter Kontakt mit einem als fremd erkannten Antigen weckt sie aus diesem Ruhezustand. Die Forscher zeigten außerdem, dass es danach zur Aktivierung der so genannten B-Zellen kommt. Diese setzten eine erneute Entzündungsreaktion in Gang.
Je besser unsere Kenntnis entzündlicher rheumatischer Erkrankungen ist, desto größer die Chancen für wirksame Arzneimittel. "Grundlagenforschung ist dabei eine ganz wesentliche Voraussetzung", sagt Professor Radbruch. Zur Strategie gehöre es, Zellen des immunologischen Gedächtnisses zu zerstören oder für sie überlebenswichtige Signale zu blockieren. "Dem sind wir nun ein gutes Stück näher gekommen", so Radbruch.
Schulz et al., Sequential Polarization and Imprinting of Type 1 T Helper Lymphocytes by Interferon-g and Interleukin-12, Immunity (2009), doi:10.1016/j.immuni.2009.03.013
Tokoyoda et al., Professional Memory CD4+ T Lymphocytes Preferentially Reside and Rest in the Bone Marrow,Immunity (2009), doi:10.1016/j.immuni.2009.03.015
Eine wichtige Rolle bei der körpereigenen Abwehr spielen bestimmte weiße Blutkörperchen, die sogenannten T-Helfer-Zellen (TH-Zellen). Sie reagieren auf Eindringlinge im Körper - etwa Bakterien oder Viren - indem sie eine stufenweise sich verstärkende Antwort des Immunsystems hervorrufen. Bei Rheuma erkennen die TH-Zellen körpereigenes Gewebe als fremd und veranlassen als TH1-Zellen eine Entzündung. Diese produzieren ein bestimmtes Eiweiß, das sogenannte T-bet. T-bet wiederum steuert maßgeblich die entzündlichen Vorgänge. DRFZ-Doktorandin Edda Schulz konnte jetzt zeigen, dass die Aktivierung von T-bet in zwei Wellen erfolgt. Erst die zweite Welle stößt - vermittelt durch den Botenstoff Interleukin-12 - die eigentliche zerstörerische Entzündung der Gelenke an.
Um die zugrunde liegenden komplizierten Regelkreise in der Zelle zu entschlüsseln, kombinierten die Forscher Experimente und mathematische Modellierungen. Dies gelang in Kooperation mit dem Biophysiker Professor Dr. rer. nat. Thomas Höfer am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs "Theoretische Biologie" der Humboldt Universität. "Je genauer wir die Arbeitsweise der T-Helferzellen kennen, umso näher kommen wir dem von uns verfolgten Ansatz für neue Therapien: die gezielte Ausschaltung dieser Zellen", sagt Professor Dr. rer. nat. Andreas Radbruch, Direktor des DRFZ.
Die rheumatische Entzündung verläuft schubförmig: Nach einer Ruhephase kommt es erneut zu Beschwerden, oft an verschiedenen Gelenken. Auslösend wirken sogenannte Gedächtnis-T-Lymphozyten. Denn sie speichern die Erinnerung an frühere Angriffe. Die Immunantwort lässt sich auf diese Weise jederzeit wieder abrufen - und das sogar bis zu 100-mal stärker. Ohne Medikamente flamme die rheumatische Entzündung deshalb immer wieder auf. "Derzeitige Therapien basieren ausschließlich auf der Unterdrückung der entzündlichen Symptome", sagt Zellbiologe Radbruch.
Bislang nahmen Forscher an, dass die Gedächtniszellen dauerhaft im Blut kreisen. Eine neue DRFZ-Studie von Dr. med. Koji Tokoyoda, belegt jedoch, dass sie einen 'festen Wohnsitz' haben: Wenige Wochen nach ihrer Bildung ziehen sich 80 Prozent ins Knochenmark zurück. Der Wissenschaftler am DRFZ konnte jetzt zeigen, dass die Zellen dort fest an Bindegewebszellen gebunden sind. Ihr Stoffwechsel ist verlangsamt. Ein erneuter Kontakt mit einem als fremd erkannten Antigen weckt sie aus diesem Ruhezustand. Die Forscher zeigten außerdem, dass es danach zur Aktivierung der so genannten B-Zellen kommt. Diese setzten eine erneute Entzündungsreaktion in Gang.
Je besser unsere Kenntnis entzündlicher rheumatischer Erkrankungen ist, desto größer die Chancen für wirksame Arzneimittel. "Grundlagenforschung ist dabei eine ganz wesentliche Voraussetzung", sagt Professor Radbruch. Zur Strategie gehöre es, Zellen des immunologischen Gedächtnisses zu zerstören oder für sie überlebenswichtige Signale zu blockieren. "Dem sind wir nun ein gutes Stück näher gekommen", so Radbruch.
Schulz et al., Sequential Polarization and Imprinting of Type 1 T Helper Lymphocytes by Interferon-g and Interleukin-12, Immunity (2009), doi:10.1016/j.immuni.2009.03.013
Tokoyoda et al., Professional Memory CD4+ T Lymphocytes Preferentially Reside and Rest in the Bone Marrow,Immunity (2009), doi:10.1016/j.immuni.2009.03.015
